Weathers, 14 Ocak 1948'de New Orleans, Louisiana'da doğdu. Babası günlük işçiydi. Sekizinci sınıf öğrencisi olarak, St. Augustine High School adlı özel bir okula atletik burs kazandı. Bokstan futbola, jimnastikten güreşe kadar birçok spor dalında faaldi. Futbol oynayarak 1966 yılında Long Beach Poly High School'dan mezun oldu.
Weathers, 1970'te Oakland Raiders ile anlaşarak National Football League (NFL) takımlarından birine seçilemeden önce NFL'e imza atan undrafted bir serbest oyuncuydu. Linebek pozisyonunda oynamaya başladı ve 1970'de Raiders için yedi maça çıktı, takımını ilk AFC Batı Şampiyonası'na taşıyarak tarihlerindeki ilk AFC Şampiyonası Oyunu'na ulaştırdı. 1971 sezonu öncesinde Weathers, güçlü bir güvenlik oyuncusuna dönüştü. Ancak, 1971'de sadece bir maçta oynadıktan sonra Raiders tarafından Eylül 1971'de serbest bırakıldı.
Aynı ay içinde Weathers, Canadian Football League'den BC Lions ile anlaştı. Lions için 1973'e kadar oynadı, toplamda 13 maça çıktı. Off-season dönemlerinde Weathers, San Francisco State University'e devam ederek 1974 yılında drama alanında lisans derecesi aldı.
Weathers, 1974 yılında futbolu bıraktı ve oyunculuk kariyerine odaklandı. NFL kariyerinde iki sezon boyunca sekiz maça çıkmasına rağmen herhangi bir istatistik kaydetmedi. CFL kariyerinde ise tek bir fumble recovery kaydetti. Weathers, ilerleyen yıllarda 1999, 2000 ve 2001 sezonlarının NFL Films'in sezon özetini anlattı. 2017 NFL Draftı sırasında NFL Network'ün ön draft kapsamında göründü.
Weathers, hâlâ futbol oynarken figüran olarak çalışmaya başladı. İlk önemli rollerini uzun süreli arkadaşı Arthur Marks'ın yönettiği iki blaxploitation filmi olan Bucktown (1975) ve Friday Foster (1975) filmlerinde aldı. Weathers ayrıca, eşi tarafından kendisini Aldatan Karısını Şüphelenen Öfkeli Bir Koca olarak canlandırdığı Good Times adlı sitcomun "The Nude" adlı 1975 bölümünde, Kung Fu'nun "The Brothers Caine" adlı 1975 bölümünde ve Cannon'un "The Hero" adlı bölümünde konuk oyuncu olarak yer aldı. 1976 yılında, suç-drama dizisi Starsky & Hutch'ın bir bölümünde borç veren biri olarak ve Barnaby Jones'un "The Bounty Hunter" adlı bölümünde kaçmış mahkum Jack Hopper olarak göründü.
Apollo Creed rolü için Sylvester Stallone ile Rocky filminde seçmelere katılırken, Weathers Stallone'un oyunculuğunu eleştirdi ve bu ona rolü kazandırdı. Weathers, Apollo Creed rolünü Rocky II (1979), Rocky III (1982) ve Rocky IV (1985) filmlerinde tekrarladı.
Weathers, Close Encounters of the Third Kind (1977) filminin üç yayınlanan versiyonundan birinde kısa bir süreliğine ordu polisi olarak göründü. 1978'de Weathers, bir TV filmi olan Not This Time'da Vince Sullivan'ı canlandırdı. Weathers, 1970'lerin sonları ve 1980'lerde küçük ve büyük ekran için bir dizi aksiyon filminde rol aldı, bunlar arasında Force 10 from Navarone (1978), Predator (1987), Action Jackson (1988) ve Hurricane Smith (1992) yer alıyor. Predator'da Weathers, gelecekteki Kaliforniya valisi Arnold Schwarzenegger ve gelecekteki Minnesota valisi Jesse Ventura ile birlikte çalıştı. Birkaç yıl sonra Saturday Night Live'da, "Predator'daki siyah adam" olduğunu belirterek siyasi bir göreve aday olduğunu açıkladığı bir mizah segmentinde göründü.
Weathers, Michael Jackson'ın "Liberian Girl" müzik videosunda da yer aldı ve 1996 yapımı Adam Sandler komedisi Happy Gilmore'da golf efsanesi Chubbs olarak rol aldı. Rolü, yaklaşık dört yıl sonra Sandler'ın Little Nicky komedisinde tekrarlandı. Happy Gilmore'daki bir düşme sahnesinin çekiminde, Weathers iki omuriliğini kırdı ve osteofitleri kötü bir şekilde birbirine bağlandı ve kendiliğinden kaynadı. Kendisine göre, üç ila dört yıl boyunca acı içindeydi.
2004 yılında, Weathers, kendisinin bir karikatürü olarak yer aldığı Arrested Development komedi dizisinin üç bölümünde başlayarak komedi oyuncusu olarak kariyerine yeni bir soluk kazandı. Daha sonra komediler The Sasquatch Gang ve The Comebacks'te rol aldı. Weathers, The Shield'ın iki bölümünde ana karakter Vic Mackey'nin eski eğitmeni olarak konuk oyuncu olarak yer aldı.
2019'da Weathers, Star Wars dizisi The Mandalorian'ın birinci sezonunun birkaç bölümünde Greef Karga olarak göründü. İkinci sezon için geri döndü ve "Chapter 12: The Siege" bölümünü yönetti. Ayrıca üçüncü sezona geri döndü ve "Chapter 20: The Foundling" bölümünü yönetti. Performansı, Olağanüstü Drama Dizisinde Konuk Oyuncu kategorisinde bir Primetime Emmy Ödülü adaylığı kazandı.
Weathers, 1 Şubat 2024 tarihinde Los Angeles'taki evinde 76 yaşında hayatını kaybetti. Ailesi, onun "uyuyarak huzurlu bir şekilde" öldüğünü belirten bir açıklama yayınladı.
